前回のセミナーでは、昆虫幼若ホルモン（Juvenile hormones: JHs）生合成に関与するエポキシ化酵素遺伝子CYP15ファミリーの機能と多様性について紹介した。JH生合成に関与するエポキシ化反応は、JHの生合成に必須であるので、CYP15ファミリーに属するJHエポキシダーゼの阻害による環境負荷の低い新しいタイプの生物合理的殺虫剤（Biorational Insecticides）の設計および開発は昔から考えられてきた（1）。CYP15の活性の阻害は、JHが合成できなくなり、脱皮·変態が異常になるなど、昆虫の生理·行動におけるさまざまな破綻へつながることが期待される。
今まで、JHの生合成を阻害する何種類かの幼若ホルモン阻害剤（anti-JH agents）が同定され、その類似物が化学的に合成され、活性が調べられた（2）。例えば、フルオロメバロン酸（fluoromevalonate）は、JH生合成経路の初期段階を阻害する（3）。ethyl 4-[2- (tert-butylcarbonyloxy)butoxy]benzoate（ETB）関連化合物は、JH生合成酵素の転写調節因子として作用することによって（4）、anti-JH活性およびJH活性の両方を示した（5,6,7）。しかし、環境負荷の低い殺虫剤として実用できるanti-JH活性の昆虫成長制御剤（insect growth regulators: IGRs）はこれまでに開発されていない。
イミダゾール類（imidazoles）はP450酵素の活性中心であるヘム鉄（heme iron）との直接相互作用を介してP450の活性を阻害するため（8）、IGRsとして期待される（1）。今まで、多種多様なイミダゾールを含む化合物が合成され、anti-JH活性について試験された（9,10）。最初に幼若ホルモン阻害剤と考えられたのはKK-42（1-benzyl-5-[(E)-2,6-dimethyl-1,5-heptadienyl]imidazole）である。カイコガ（Bombyx mori）の幼虫の背側表面にKK-42を塗布した結果、早熟変態をもたらした（9）。しかし、KK-42はJH生合成の直接阻害剤ではなく、エクジステロイド（脱皮ホルモン）生合成の阻害剤として働いていることがその後の研究によって示唆された（11）。
Unnithanら（10）は、Diploptera punctataのJH生合成阻害剤として、様々な1,5-二置換イミダゾール（1,5-disubstituted imidazoles）を調べ、in vitroで非常に強力であることがわかった。更に、何種類の1,5-二置換イミダゾール（例えばTH-27（1H-Imidazole,1-(2-methylpropyl)-5-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-））による阻害剤は、in vivoでも強力であった（10）。重要なことは、TH-27をDiploptera punctataの成虫個体の胸部の腹側に塗布した結果、JHの前駆体であるファルネセン酸メチルエステル（methyl farnesoate: MF）がアラタ体に蓄積され、TH-27がJHエポキシダーゼの阻害につながることを示唆した（10）。その後、Helvigら（12）は、Diploptera punctata組み換えCYP15A1酵素遺伝子がTH-27によって強く阻害されたことを証明し、TH-27がCYP15酵素の強力な阻害剤であることを確認した。
CYP15遺伝子の基質に対する特異性は鱗翅目昆虫と他の昆虫種の間で異なることを考えると（12）、CYP15阻害剤を利用した昆虫成長制御剤は、標的害虫特異的な新しい生物合理的殺虫剤の開発につながる可能性がある。今回のセミナーでは、昆虫JH生合成に関わるCYP15の機能を阻害する幼若ホルモン阻害剤に関する知見を紹介し、この阻害剤が新型生物合理的殺虫剤として利用される可能性について議論したい。
References
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